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Entender la plasticidad de los linfocitos, un gran paso para atacar enfermedades

David Salcedo
25/feb/2019

La esperanza de vida en promedio de los mexicanos es de 70 años, sin embargo, enfermedades como la diabetes (principal causa de muerte entre la población), el cáncer de estomago, hígado, pulmón y tráquea (que causan 14 de cada 100 fallecimientos), la cirrosis y diversas enfermedades de origen inflamatorio, pueden reducir esta edad, según la Organización Mundial de la Salud y el Instituto Nacional de Geografía y Estadística.

Este grupo de enfermedades comparten una característica común: una inflamación crónica causada por la alteración del sistema inmune, la cual puede afectar a los distintos órganos del cuerpo o a los linfocitos, células elementales para el sistema inmunológico que detectan y eliminan antígenos.

El investigador del Instituto de Física, Carlos Villarreal, en conjunto con Mariana Martínez Sánchez, del Centro de Ciencias de la Complejidad (C3); Leonor Huerta, del Instituto de Investigaciones Biomédicas y Elena Álvarez-Buylla, del Instituto de Ecología y del C3, todos pertenecientes a la UNAM, desarrollaron un modelo de red continua para detallar el proceso de plasticidad de los linfocitos y entender cómo es que estas células pertenecientes al sistema inmune responden ante enfermedades inflamatorias, infecciones, virus, entre otros agentes dañinos.

“Nuestro modelo es muy general y se puede aplicar, por ejemplo, donde hay una expresión de procesos inflamatorios, como la diabetes, el cáncer de colon o el sida. Partimos de un trabajo anterior para que nuestra información sea lo más completa en lo posible”, dijo Villarreal.

El investigador explicó para Noticias IFUNAM que el artículo titulado “Papel de las combinaciones de citoquinas en la diferenciación de células T CD4 +, polarización parcial y plasticidad: enfoque de modelado de red continuo”, publicado en la revista Frontiers in Physiology el 2 de agosto de 2018, es un trabajo que puede ayudar a entender mejor enfermedades de origen inflamatorio a partir de un modelo matemático.

Linfocitos y citoquinas, agentes maestros

Cuando el sistema inmune es alterado por algún virus o bacteria, los linfocitos son los encargados de detectar y eliminar los antígenos. Existen dos tipos de linfocitos para estas tareas: los linfocitos B, que fabrican anticuerpos, y los T, los cuales reconocen, reaccionan ante la presencia de agentes patógenos y generan la memoria inmunológica.

Primero, para que estos linfocitos actúen óptimamente necesitan información para saber a qué tipo de agente dañino deben enfrentarse. Esta información la obtienen a través de células receptoras y a un microambiente generado por las citoquinas, proteínas encargadas de la comunicación intercelular.


En la columna izquierda están los tipos de célula T CD4, luego sus factores de transcripción y las últimas dos columnas son las citoquinas que intervienen en los proceso de transcripción y plasticidad. Imagen: Frontiers in Physiology

Para explicar el importante rol de las citoquinas, Villarreal tomó como ejemplo el Virus de la Inmunodeficiencia Humana: cuando el VIH entra en el organismo de una persona, el sistema inmune detecta la presencia del patógeno y genera citoquinas para que éstas lleven información a los linfocitos T, consecuentemente, los linfocitos se convertirán en otras proteínas para reaccionar ante el agente dañino.

“Si alteramos el ambiente celular, el linfocito puede transitar de un estado de diferenciación fenotípica a otro, a este proceso se le denomina plasticidad celular. El linfocito requiere una serie de elementos para su funcionamiento, como factores de transcripción genética, interacciones con otras moléculas que están asociadas al metabolismo celular o a las respuestas inmunes”, explicó el investigador.

“El papel de las citoquinas es tan importante que pueden determinar los niveles de plasticidad, transcripción o regulación de otras funciones del sistema inmunológico”, agregó.

Los especialistas se centraron en el estudio de los linfocitos CD4 ya que colaboran con otras células, como los linfocitos B, linfocitos T CD8 o macrófagos, para destruir microorganismos infecciosos, además estas células evitan la contracción de enfermedades oportunistas como la tuberculosis, herpes, VIH u otras infecciones por virus.

Evitemos los falsos y verdaderos… en la medida posible

El nuevo modelo que desarrollaron los investigadores está enfocado en comprender los procesos de diferenciación y plasticidad de los linfocitos T CD4 a partir de las interacciones que tienen con las citoquinas y cómo esta relación inhibe o activa procesos celulares que pueden estar relacionadas con el desarrollo de enfermedades.

“Nosotros caracterizamos las interacciones que ocurren dentro de una célula determinando ciertos elementos que se relacionan unos con otros, de manera que con una red booleana podemos caracterizar, a partir de un patrón de expresión fenotípica, qué elementos están activos y cuáles están inactivos mediante un sistema con respuesta binaria”, dijo Villarreal.

Una red booleana es un sistema creado a partir de reglas lógicas matemáticas donde se asignan valores de verdadero o falso, activo o inactivo. Por ejemplo, en la célula, la red booleana muestra qué elementos de ella están funcionando y cuáles están inactivos en un estado celular específico.


De izquierda a derecha, la red construida, luego en expresiones de 0 y 1 si una zona está activa o inactiva con el modelo booleano y posteriormente se muestra un cambio de estado gradual usando un modelo continuo. Imagen: Frontiers in Physiology

“Ahora, esta es la caracterización más sencilla. Nosotros sabemos que la expresión de los agentes en los sistemas biológicos no es totalmente activa o inhibida, sino que pasan por valores intermedios, por lo que decidimos darle un enfoque de lógica continua difusa, la cual permite establecer proposiciones lógicas que tienen un cierto grado de verdad y que van cambiando continuamente y no solo van de falso a verdadero”.

“Por ejemplo, supongamos que tenemos un linfocito TH17 y alteramos el microambiente eliminando una citoquina. Si quito ese elemento, se altera la transcripción genética y el proceso de diferenciación y plasticidad celular cambia en ciertos grados, no solo se apaga o se activa”.

En este trabajo interdisciplinario, todos los participantes contribuyeron en las distintas fases del proyecto, desde el análisis de la arquitectura de la red de interacciones, hasta su modelado matemático y la interpretación de las soluciones en los procesos de diferenciación y plasticidad de los linfocitos T CD4.

“En algún sentido, este enfoque podría contribuir a la construcción de perspectivas alternas, porque permite entender enfermedades que tienen un origen inflamatorio crónico como las autoinmunes, la diabetes o el sida, entre otras. Nuestra esperanza es que este marco conduzca a abordarlas en forma consistente y que nos permita identificar los factores centrales, relevantes, en el complejo panorama de las enfermedades de tipo multifactorial”, afirmó Villarreal.