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En un trabajo multidisciplinario en el que participan investigadores de varias dependencias, y publicado recientemente en la revista internacional PLOS Computational Biology, se reporta la creación de un modelo que describe las respuestas de las células T CD4+, y que abre la puerta para la prevención de diversas enfermedades.

En él participa el investigador del Instituto de Física, Carlos Villarreal, junto con sus colegas Luis Mendoza, del Instituto de Investigaciones Biomédicas, Elena R. Álvarez-Buylla, del Centro de Ciencias de la Complejidad y del Instituto de Ecología, y la estudiante del doctorado en Ciencias Biomédicas Mariana Esther Martínez Sánchez.

Los linfocitos T CD4+ (es decir, que expresan la molécula CD4 en su superficie) son un tipo de célula que dirige las respuestas inmunológicas de los vertebrados. El sistema inmunológico es el encargado de reconocer lo propio de lo extraño y con ello proteger a los organismos en contra de agentes externos que pueden causar algún tipo de enfermedad o daño. Para ello, al entrar en contacto con un agente particular, las células T CD4+ no activadas se transforman dinámicamente en diferentes tipos de células para generar la respuesta adecuada al peligro que se enfrente en ese momento.

Esa habilidad de las células de convertirse en otras como consecuencia de los cambios en el microambiente celular es conocida como plasticidad. Una vez atacado el peligro, el sistema inmune deben regresar a su estado basal para no provocar enfermedades autoinmunes y mantener el equilibrio interno del organismo; a esta propiedad se le conoce como resiliencia.

En su trabajo “A Minimal Regulatory Network of Extrinsic and Intrinsic Factors Recovers Observed Patterns of CD4+T Cell Differentiation and Plasticity” los investigadores de la UNAM exponen un modelo en el que estudian una red de regulación genética de los factores transcripcionales clave que determinan el destino celular de los linfocitos T CD4+, en otras palabras, los diferentes tipos celulares observados en una respuesta inmune. La red considera los diferentes mecanismos por los que se procesa la información internamente y las condiciones ambientales de la célula para describir y predecir en qué nuevas células se convertirán los linfocitos T CD4+ que no han sido previamente activados (tipo TH0 en la ilustración).

Para construir dicho modelo asignaron a cada uno de los parámetros de la red un valor booleano (1 o 0) que indica si ese elemento en particular se encuentra activo o no. Usando datos experimentales, se encontró también la relación que mantienen los elementos de la red entre sí, una especie de reglas de activación que nos dicen bajo qué circunstancias se van a “encender” elementos específicos de la red: cuáles aparecen con ciertas combinaciones de citoquinas, receptores moleculares o factores transcripcionales, cuáles se inhiben si determinadas proteínas se encuentran presentes, etcétera.

Con ello, fue posible considerar un estado inicial A (con cualesquiera elementos encendidos) y aplicar todas las reglas de activación para encontrar un segundo estado B consecuencia del estado A. Nuevamente a ese estado B se le aplican las reglas de activación y se encuentra un estado C, ese procedimiento puede repetirse sistemáticamente hasta que se llega a un estado N que, al aplicarle las reglas de activación, nos regresa al mismo estado N, es decir no presenta cambios.

“Esos estados de equilibrio es lo que vamos a identificar con la manifestación de un estado de la célula”, explica Villarreal.

Este modelo, a diferencia de otros ya existentes, considera no solamente las interacciones entre los factores de transcripción, sino también las interacciones causadas por las citoquinas presentes en el microambiente y por las citoquinas creadas por la misma célula. De esa manera fue posible crear un modelo consistente de 85 nodos a que reproduce casi todas las transformaciones de las células T CD4+ y posteriormente reducirlo a uno que considera únicamente 18 nodos.

Más aún, en el estudio de redes complejas de regulación, tanto celulares como más generales, es posible observar que existen ciertos nodos centrales que tienen un papel predominante en el tipo de célula o patrón de expresión que se, lo cual permite generar conclusiones que pueden utilizarse para investigaciones a futuro.

“Queremos estudiar los procesos de diferenciación celular involucrados en el desarrollo de ciertas enfermedades complejas que yo en particular identifico con un estilo de vida moderno […]. Se han desarrollado enfermedades asociadas a la sobreabundancia de nutrientes y a la falta de ejercicio, a los contaminantes, etcétera y que se pueden estudiar en términos de este tipo de aproximaciones. Ahora vemos que una serie de enfermedades que antes no tenían ninguna correlación entre sí tienen nodos centrales”, explica Villarreal.

Con este tipo de estudios, que involucran la colaboración de expertos de distintas disciplinas, es factible construir redes que nos digan cómo interactúan entre sí factores tales como la falta de ejercicio, el consumo de alimentos con alto contenido glucémico, la ingesta de bebidas alcohólicas o el uso del tabaco e identificar cuáles de ellos son nodos centrales en el desarrollo de enfermedades que podrían ser prevenibles al enfocar nuestra atención en la inhibición de estos nodos.